一個(gè)人失去意識(shí)、失去感覺(jué)、失去行為與語(yǔ)言溝通的能力,還擁有什么?有人因?yàn)槟X傷、藥物中毒或其他因素變成植物人,除了保留一些本能的神經(jīng)反射和基本的新陳代謝外,沒(méi)有了任何意識(shí)和思維能力。


那么植物人醒來(lái)的幾率究竟有多大?真正的植物人,特別是持續(xù)植物狀態(tài)的病人醒過(guò)來(lái)是非常困難的。一旦持續(xù)植物狀態(tài)超過(guò)數(shù)月,很少有好轉(zhuǎn),無(wú)人能完全恢復(fù),但并不是沒(méi)有植物人蘇醒的例子。

德國(guó)慕尼黑大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫研究所所長(zhǎng)Rudolf Wank教授曾在《Journal of Medical Case Reports》上發(fā)表了第一篇關(guān)于經(jīng)活化的T細(xì)胞治療昏迷后持續(xù)性植物人的案例。


報(bào)告中這位82歲的白人婦女在第一次中風(fēng)9年后進(jìn)入深度睡眠狀態(tài),并已持續(xù)了7個(gè)月。病人無(wú)法與人接觸,幾乎沒(méi)有任何聲音跡象,四肢只能被動(dòng)地移動(dòng)。

研究人員從她的外周血中分離出免疫細(xì)胞后,用OKT3抗CD3抗體體外激活T淋巴細(xì)胞。受刺激的T淋巴細(xì)胞激活其他免疫細(xì)胞,主要是單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞,并產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì),然后將這些在體外激活的免疫細(xì)胞注射給病人。


第一次注射后,病人根據(jù)指示睜開(kāi)了眼睛,并根據(jù)要求的方向移動(dòng)目光。此外,病人能跟隨進(jìn)入房間的人并轉(zhuǎn)動(dòng)頭部(如上圖,第一個(gè)月)。其他運(yùn)動(dòng)功能的改善要慢一些,但是病人能夠自己改變她在床上的側(cè)臥位置。6周后,她可以用偏癱一側(cè)的手抓住床的扶手(如上圖,第二個(gè)月)。在開(kāi)始免疫細(xì)胞治療6個(gè)月后,病人開(kāi)始吞咽反射訓(xùn)練,并很快可以獨(dú)立吞咽,同時(shí)護(hù)士觀察到她在刷牙時(shí)獨(dú)立地移動(dòng)舌頭。病人還用雙手握了她孫子的手很長(zhǎng)一段時(shí)間,看著孩子們,雖然并不能確定她是否認(rèn)出了他們。

該研究認(rèn)為自體活化免疫細(xì)胞治療本案例的成功是由于活化免疫細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3(NT-3)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)等神經(jīng)活性物質(zhì)所致。由于這些神經(jīng)活性物質(zhì)能增強(qiáng)神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì),從而可能“重啟”或改善突觸活動(dòng),同時(shí)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)還觀察到BDNF參與周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)。


而在進(jìn)行該項(xiàng)臨床研究的三年前,Rudolf Wank教授發(fā)表的《 Clonally Restricted Production of the Neurotrophins Brain-Derived Neurotrophic Factor and Neurotrophin-3 mRNA by Human Immune Cells and Th1/Th2-Polarized Expression of Their Receptors》就證實(shí)了人類免疫細(xì)胞能分泌NT-3、BDNF,并表達(dá)其特異性受體trkB和trkC。

該研究認(rèn)為:當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)受到破壞時(shí),分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素的免疫細(xì)胞可能在產(chǎn)生自分泌和旁分泌的局部微環(huán)境中表現(xiàn)出自分泌和旁分泌作用,即IL-2刺激Th1細(xì)胞表達(dá)trkB,從而減少trkB受體表達(dá)所需的BDNF,血清中BDNF上升;IL-4促進(jìn)Th2細(xì)胞增強(qiáng)NT-3的表達(dá),也會(huì)抑制Th1細(xì)胞活性。Th1/Th2在體內(nèi)處于動(dòng)態(tài)平衡,通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)系,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元突觸活性,從而進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)。

Th1/Th2的平衡是維持機(jī)體處于健康狀態(tài)的重要機(jī)制之一,一旦此平衡被打破,將可能引起異常的免疫應(yīng)答,出現(xiàn)病理狀態(tài)。由此證明神經(jīng)類疾病患者腦脊液中IL-2濃度升高的重要性,IL-2和IL-4的濃度水平,對(duì)神經(jīng)類疾病用藥后的預(yù)后和是否復(fù)發(fā)有參考價(jià)值。

隨后,Rudolf Wank教授學(xué)術(shù)傳承人、德國(guó)慕尼黑大學(xué)人類生物學(xué)博士古松海帶領(lǐng)賽德特生物專家團(tuán)隊(duì)依照此方向進(jìn)一步研究,發(fā)明了NEIC細(xì)胞并于2017年將其應(yīng)用于長(zhǎng)期植物人狀態(tài)喚醒獲得成功。

(NEIC細(xì)胞:經(jīng)特殊途徑激活形成的T細(xì)胞,能夠分泌大量NGF、NT-3/NT-4、BDNF等神經(jīng)因子,這些神經(jīng)因子能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù),同時(shí)該細(xì)胞還具有和神經(jīng)細(xì)胞類似的神經(jīng)遞質(zhì)受體能夠起到的調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的作用)


據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),我國(guó)每年因各種原因新增加植物人患者近10萬(wàn)人。這就意味著每年有10萬(wàn)人的身體和意識(shí)分離在兩個(gè)世界,他們活著卻未醒來(lái);每年有10萬(wàn)個(gè)家庭要面臨沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神打擊,他們沒(méi)有失去親人卻也無(wú)法繼續(xù)擁有。目前應(yīng)用于植物人治療的方法包括物理治療、高壓氧治療、親情療法、中醫(yī)和利用各式刺激以促醒。而在醫(yī)院中發(fā)生心臟停搏后出現(xiàn)植物人狀態(tài)的病例中,只有10%~15%能恢復(fù)意識(shí),在醫(yī)院外發(fā)生心臟停搏者能恢復(fù)意識(shí)的不超過(guò)5%。

賽德特生物正與多家三甲醫(yī)院合作開(kāi)展NEIC細(xì)胞臨床功效的安全性評(píng)價(jià)和有效性驗(yàn)證,加快NEIC細(xì)胞療法順利通過(guò)認(rèn)證。NEIC細(xì)胞若能成功應(yīng)用,將會(huì)為植物人——這樣一個(gè)熟悉但卻被遺忘的群體,帶來(lái)重生的希望。



參考資料:

1.Responsiveness of a patient in a persistent vegetative state after a coma to weekly injections of autologous activated immune cells: a case report,Fellerhoff et al. Journal of Medical Case Reports 2012, 6:6

2.Prajwal Rajappa, William S. Cobb, Emma Vartanian et al. Malignant Astrocytic Tumor Progression Potentiated by JAK-mediated Recruitment of Myeloid Cells. Clinical Cancer Research, Published OnlineFirst March 31, 2017.

3.Movahedi eT al. A single-cell aTlas of mouse brain macrophages reveals unique TranscripTional idenTiTies shaped by onTogeny and Tissue environmenT, NaTure Neuroscience 2019.

4.Cutting Edge: Clonally Restricted Production of the Neurotrophins Brain-Derived Neurotrophic Factor and Neurotrophin-3 mRNA by Human Immune Cells and Th1/Th2-Polarized Expression of Their Receptors,Michal Besser and Rudolf Wank,J Immunol June 1, 1999, 162 (11) 6303-6306.